Née à Rome (Italie) en 1961.

Fille de Luigi Comencini (réalisateur et scénariste italien, né le 8 Juin 1916 à Salo : Brescia, Italie).

Francesca Comencini s'installe en France en 1982 pour se diriger vers l'écriture, mais se lance rapidement dans la réalisation en adaptant un récit autobiographique, Pianoforte, en 1984. Ce premier film lui vaut de remporter au Festival de Venise le Prix De Sica.
Elle ne signe le scénario et la mise en scène de son second long métrage, La lumière du lac (La luce del lago), que quatre ans plus tard, puis devient le temps d'un film assistante réalisatrice de son père Luigi Comencini sur le drame Marcellino / Marcellino pane e vino (1991), un remake d'une oeuvre espagnole de Ladislao Vajda.

Après l'échec d'Annabelle partagée en 1991, elle travaille pour la télévision en dirigeant deux documentaires, dont Elsa Morante, portrait de l'écrivain Elsa Morante en 1995.
En 2001, elle fait son retour au cinéma avec le drame Zeno (Le parole di mio padre), où elle raconte l'histoire d'un homme malheureux qui trouve un sens à sa vie le jour où il tombe amoureux.

Francesca Comencini change ensuite de cap, témoignant sur la mort du jeune manifestant italien Carlo Giuliani, Ragazzo lors du G8 à Gênes. La réalisatrice récidive dans le social en tournant de nouveau dans l'urgence, et avec très peu de moyens, J'aime travailler (2004), résultat d'une longue recherche sur le harcèlement menée auprès du plus important syndicat italien.

En 2006, elle signe un nouveau long-métrage de fiction : A Casa Nostra dont l'action se passe à Milan autour de Rita, une femme officier de la police financière qui est chargée d'arrêter Ugo, un banquier peu scrupuleux.